固体相肽合成，也称为SPP，于1963年由R.Bruce Merifield开发，他在肽合成领域进行了突破。这也是肽合成史上的一英里石头。
固相肽合成的主要优点在于在整个反应过程中可以在相同的反应容器中进行，对于初始反应物和产物附着于固体载体。这也是方便的自动操作，并且可以用过量的反应物获得产品的高产量，而该产品易于分离。
但是，在肽合成实验过程中，有主要的四个提示应该更多地关注。
1.固相载体
固相载体是与其他技术区分固相肽合成的主要特征。用于肽合成的固相载体应满足以下要求：
A.具有反应性位点或反应基团，用于附着肽链，然后在整个反应后将除去它们。
B.在合成期间在物理和化学条件下不活跃。
C.载体必须在生长的肽链和试剂之间迅速和无阻碍地接触。
D.载体必须配备足够的位点，以便允许肽的有效产率可以从每单位体积的载体获得，并最大限度地减少由载体界定的肽链之间的相互作用。
目前，可用于固相肽合成的聚合物载体是主要的三种类型：聚苯乙烯 - 二乙烯基苯交联树脂，聚丙烯酰胺和聚乙二醇基树脂和衍生物
2.保护
为了合成具有特殊氨基酸序列的肽，需要保护氨基和羧基形成酰胺键。并且应保护氨基酸侧链上的活性组直至反应完成。
3.分析
用于HPLC分析的支柱和泵系统可以进行高压，允许非常细的颗粒（3-10μm）作为填料。在几分钟内应在几分钟内分析多肽。HPLC中有两类：离子交换和反向。前者是取决于固相和多肽之间直接电荷的相互作用。后来通过疏水相互作用附着在柱上并洗脱以降低离子强度。
4.以提高多肽的稳定性
A.定向诱变
替换与不稳定性相关的残留物或引入残留物增加稳定性。
B.化学修饰
化学改性有太多方法。PEG是广泛应用和研究的佩格。在PEG和多肽组合可以改善多肽的溶解度并调节生物相容性，然后提高热稳定性。
C.添加剂
通过加入添加剂，例如糖，多元醇，明胶，盐和某些氨基酸，可以改善多肽的稳定性
D.冻干
一系列化学反应，例如脱酰胺，β-消除和水解需要水的参与，这可以用作其他反应物的流动阶段。此外，为了降低水的含量可以升高多肽的温度。因此，冻干可以提高多肽的稳定性。
固相肽合成被认为是肽合成领域的一块里程碑。虽然该技术有一些优点，但仍需进一步研究。
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