阿片类药物是大脑的有效止痛药，但它们具有一系列有害的副作用，包括成瘾。在一项新的研究中，来自Max Planck生物化学研究所（MPIB）的研究人员在德国，Innsbruck大学，Innsbruck大学，美国寺庙大学大学，丹麦哥本哈根大学开发了一个工具深入了解大脑对阿片类药物的反应。他们用质谱分析确定更改蛋白质磷酸化- 蛋白质分子切换---脑的五种不同区域中的图案，对应于阿片类药物的所需和不期望的治疗效果。这些结果将提供一种识别新药物目标的手段，并设计一种具有较少副作用的新类止痛药。本研究的相关结果发表于2018年6月22日，科学问题，标题为“在活的有机体内磷酸化蛋白组学研究脑GPCR信号。
细胞用于响应外部刺激的信号的级联与公司的命令链类似。受体的激活（与公司领导相比）向细胞中的其他蛋白质提供指示（作为一组下属）。该信息通过其他相互作用蛋白的信号级联，以降低组织结构的较低水平。就像执行不同任务的员工以保持公司运行，蛋白质也是执行细胞大部分功能的分子机。在细胞中，通过改变这些“细胞雇员”的功能，将指令传递给其他蛋白质。改变功能的一种方法是磷酸化 - 将磷酰基与蛋白质附着。通过同时分析所有这些分子开关，可以确定细胞或器官中的信号传导途径活性。与DNA的研究相比，所有细胞中几乎相同的遗传“蓝图”，研究这种行为链提供了更准确的图像，这些情况会在细胞内发生的情况。
蛋白活性分析
Matthias Mann，Max Planck生物化学研究所主任，以及他的团队使用质谱，一种测定样品中蛋白质的身份和数量的方法，描述许多器官样品中成千上万蛋白质的磷酸化模式。结果，它们发明了一个名为磷蛋白酶的术语。在最近的一项研究中，分析了激活对脑不同地区的阿片类药物的信号通路的激活。为此，他们使用了最近开发的方法，称为EasyPhos。
要了解阿片类药物，我们必须了解他们对大脑的影响。“用磷酸化蛋白质组学，我们能够分析超过50,000磷酸化位点立即获得脑样品中的所有活性信号通路图。在接触阿片类药物后发现了1000个信号途径的变化，“研究论文的第一作者Jeffrey Liu说。”多个信号通路的变化显示了这些药物对大脑中信号传导途径的全局影响。“之前的方法没有捕获大规模的蛋白质磷酸化，错过了许多重要的开放或闭合信号通路。
磷酸化蛋白质组学 - 一种多功能工具
刘说:“在我们的研究中，我们研究了大脑中负责阿片类药物缓解疼痛作用的信号通路的激活。相反，其他信号通路的平行激活可能会导致不良副作用。”
这些研究人员使用磷蛋白组学来测量这些信号通路的活性水平，这些信号通路会导致有益的效果和副作用。与刘和曼在因斯布鲁克医科大学合作的Christoph Schwarzer特别关注大脑中激活的阿片类物质级联反应。在开发新药的过程中，这些数据可以用来识别具有强大治疗作用和较少副作用的潜在物质。此外，本研究还显示了通过干扰级联信号来减少副作用的前景。这项研究引入了阿片类药物的新概念，因为目前阿片类药物是有效的止痛药，但它们很快会导致成瘾。因此，迫切需要新型非成瘾性阿片类药物。
假设大脑中的蛋白质是一家公司，磷蛋白组学让这些研究人员可以同时关注所有员工的活动，而不是只关注少数人。质谱是研究大脑或其他器官中的药物靶点的有力工具。曼恩说:“在美国，目前与流行病相关的死亡流行病是一个令人震惊的例子，说明处方药具有成瘾等强烈副作用的潜在后果。通过质谱分析，我们能够在全球水平上了解药物的效果，并在副作用更少的情况下简化新药的开发。”Mann解释说，新药物的设计只是磷蛋白组学的众多潜在应用之一，并预测这种方法也可以用来生成关于细胞如何使用它们的链来处理信息和药物对其他器官影响的知识的指令。
天普大学路易斯卡茨医学院的李源刘辰博士和他的团队使用两种药物进行行为实验，发现它们有相似的镇痛效果，但副作用差异很大。这些研究人员分析了两种药物治疗动物大脑中磷酸化蛋白质组的差异，发现这些差异源自少量的信号通路。抑制其中一个信号通路可以大大减少一些副作用。
参考：
刘j j，sharma k，zangrandi l，等。在体内脑GPCR信号中通过磷蛋白酶阐明。科学，2018,360（6395）：Eaao4927。