外泌体蛋白质组和空间蛋白质组拓展了肿瘤微环境研究的视野在线调查

肿瘤微环境通常是指肿瘤发生、生长和与肿瘤细胞一起转移的内外环境。肿瘤微环境包括肿瘤组织的结构、功能和代谢成分，深入了解肿瘤微环境的复杂成分和功能，对肿瘤的防治具有重要的临床意义。

肿瘤微环境主要由肿瘤细胞、肿瘤周围免疫细胞、肿瘤相关成纤维细胞、微血管、附近间质以及各种细胞因子和趋化因子组成。某些细胞或蛋白质功能之间相互作用，相互促进或抑制，在不同环境下所执行的功能可能不同。蛋白质组学分析有助于肿瘤微环境相关研究的进展。

以下是一些案例研究。

外泌体蛋白质组学分析如何帮助肿瘤微环境研究⁽¹⁾

肿瘤源性外泌体在重塑转移前微环境中起着决定性作用，从而促进转移性癌症的形成。

纽约威尔康奈尔医学院的研究人员认为，肿瘤细胞分泌的外泌体中的蛋白质(如黑色素瘤外泌体中的受体酪氨酸激酶蛋白MET，胰腺导管腺瘤外泌体中的巨噬细胞迁移抑制因子MIF，肿瘤细胞外泌体中的整合素蛋白)是介导肿瘤细胞向不同器官转移倾向的关键因素。

为了寻找在231 BrT1细胞来源的外泌体中起关键作用的蛋白质，本研究采用Label free LC-MS/MS技术对培养的不同细胞系上清中外泌体的蛋白质组成进行了分析和比较。CEMIP(细胞迁移诱导透明质酸酶1)表达显著差异。使用密度梯度离心分离出高纯度外泌体，发现其CEMIP蛋白显著富集。随后进行了体内实验，以证实外泌体特异性蛋白的功能。结果表明，脑转移癌细胞来源的外泌体CEMIP可以重塑脑血管网络。

脑转移细胞的外泌体支持脑转移定植，并富集CEMIP蛋白(Rodrigueset al。, 2019)。

空间蛋白质组学促进乳腺癌肿瘤微环境研究⁽²⁾

本研究分析了8例HER2+乳腺癌患者的15份福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样本。其中2例患者有三个不同的采样时间点，3例患者有两个不同的采样时间点，3例患者有一个单一的采样时间点。蛋白质组学分析采用数字空间分析器(DSP)。

DSP数据的差异表达分析用于寻找三个不同分组之间的特定蛋白质差异:(1)原发肿瘤与转移肿瘤，(2)乳腺肿瘤与脑肿瘤，以及(3)时间点(单个患者的三个不同样本)。

作者对不同免疫浸润水平(COLD, WARM, HOT)的HER2+乳腺癌肿瘤区(PanCK+)和间质区(PanCK-)的ROIs进行空间分析，以发现原发和转移状态的差异。DSP实验设计如图a所示。我们发现每个患者热、暖、冷的ROI免疫浸润程度不同。原发灶中免疫细胞数量最多，转移组织中免疫细胞数量最少(图B)。免疫相关蛋白在原发肿瘤中表达较高，尤其是肿瘤浸润淋巴细胞:CD3, CD8(图C)。差异蛋白分析揭示了HER2+乳腺癌患者潜在的免疫治疗生物标志物。

原发性VS转移的DSP蛋白表达分析(Schlamet al。, 2021)

本研究强调了TME内肿瘤和间质区域的空间分辨率对观察免疫治疗生物标志物表达差异的重要性。本研究提示，蛋白质组免疫标志物检测可为不同阶段HER2+乳腺癌患者的治疗提供指导，从而为改善患者预后提供个体化治疗方案。

资源

1. 罗德里格斯，G.，星野，A.等人(2019)。肿瘤外泌体CEMIP蛋白在脑转移中促进癌细胞定殖。自然细胞生物学，21(11)，1403-1412。
2. 施拉姆，我，教堂，s.e.， e.al .(2021)。利用基因表达和空间蛋白质组学分析原发性和转移性HER2阳性乳腺癌的肿瘤免疫微环境转化医学杂志，19(1)，1-14。