蛋白质组学已经成为阿尔茨海默病研究中越来越重要的工具，为疾病的潜在机制和进展提供了有价值的见解。通过研究蛋白质表达和修饰的变化，研究人员能够更好地了解随着阿尔茨海默病的发展，大脑中发生的分子变化。蛋白质组学还可用于识别新的生物标志物和药物靶点，这些靶点可用于开发新的治疗方法和诊断工具。例如，通过分析阿尔茨海默氏症患者的脑脊液，研究人员可以识别出表明该疾病的特定蛋白质变化，这些变化可以用作诊断的早期标记物。此外，蛋白质组学可以通过测量蛋白质表达的变化和对治疗的反应来评估潜在治疗策略的疗效。总的来说，蛋白质组学在促进我们对阿尔茨海默病的理解和制定预防、诊断和治疗的新策略方面发挥着至关重要的作用。
AD早期特征蛋白的蛋白质组学筛选(1）
载脂蛋白E (APOE)基因ε4等位基因是散发或晚发性阿尔茨海默病(AD)的最危险遗传因素，但介导APOE ε4相关性阿尔茨海默病风险的确切机制尚不清楚，基于APOE的阿尔茨海默病治疗尚未实现。
作者比较了阿尔茨海默病(AD)患者的颞叶(ITG)和额中回(MFG)的蛋白表达，以及ROS和BLSA队列中的对照组。在BLSA队列中，分别在ITG和MFG中鉴定出0和254种不同的蛋白质。在ROS队列中，分别在ITG和MFG中鉴定出244和4种不同的蛋白质。BLSA和ROS队列的交集产生了120个蛋白质，其中84个下调，34个上调。
在ROS和BLSA队列以及YAPS队列(早期AD)中显示差异的120个蛋白质与APOE ε4+和APOE ε4-的交集，分别导致ITG和MFG中有16和14个常见的不同蛋白质，总共有25个独特的蛋白质。这些蛋白被进一步分析证实为早期AD患者的特征性蛋白。通路富集分析表明，这25个特征蛋白富集在细胞因子信号通路、酪氨酸激酶信号通路、细胞迁移等信号通路中。蛋白相互作用分析(Protein-protein interaction analysis, PPI)发现STAT3、FYN、YES1为中心节点蛋白。
进一步的分析表明，早期AD患者的蛋白质组学特征与严重的AD病理有关，并与发展为AD之前的认知能力有关。作者通过分析和比较不同队列阿尔茨海默病患者脑组织的蛋白质组学结果，描述了AD的蛋白质组学特征，并在进一步的实验中确定了早期AD治疗的潜在靶点。
识别早期AD蛋白质组学特征。
病例2阿尔茨海默病大脑大规模深层多层分析（2）
在这项研究中，作者分析了来自对照组、无症状AD (AsymAD)和AD大脑的516个背外侧前额叶皮层(DLPFC)组织TMT-MS定量蛋白质组学。经过数据处理和去除异常值后，采用加权基因共表达网络分析算法(Weighted Gene Co-expression Network Analysis, WGCNA)共纳入8619个蛋白质，构建包含44个模块的蛋白质共表达网络，并通过GO分析描绘其生物学功能。
TMT AD蛋白共表达网络。
作者观察到，这44个模块中的很大一部分与AD的至少一种病理表现或认知功能显著相关。12个模块，包括突触后密度、糖基化/内质网(ER)、少突胶质细胞/髓鞘形成、RNA剪接、母质体、细胞- ecm相互作用、突触/神经元、泛素化、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号和代谢、线粒体、糖代谢和蛋白质转运，与AD的相关性比其他模块更强。
作者特别关注蛋白质组中两个与ad相关的模块:一个与MAPK信号通路和代谢相关，一个与母体体相关，后者是指细胞外基质(ECM)相关蛋白的集合。母体模块也被发现受到APOE ε4等位基因的影响，但在对神经病理学进行调整后，发现它与认知能力下降的速度无关，而MAPK/代谢模块与认知能力下降的速度密切相关。
TMT AD网络在不同队列、中心、方法和大脑区域的保存。
解剖与疾病相关的蛋白质组学模块可能为AD提供可靠的生物标志物，并为治疗提供希望。结合多组学分析无疑可以更好地理解这些不同数据类型在AD背景下的关系。
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参考文献
- 罗伯茨，杰克逊A.等。“在年轻APOE ε4携带者中，早期阿尔茨海默病的脑蛋白质组学特征确定了新的药物靶点。”科学进展7.46 (2021):eabi8178。
- Johnson, Erik CB，等。“对阿尔茨海默病大脑的大规模深层多层分析揭示了在RNA水平上未观察到的强烈的蛋白质组学疾病相关变化。”自然神经科学25.2(2022):213-225。