解开心力衰竭的蛋白质组学秘密:一项综合研究在线调查

根据世界卫生组织2016年的统计数据，心血管疾病是全球死亡的主要原因，占全球死亡总人数的31%。心力衰竭(HF)是大多数心脏病的最后阶段，通常被称为心脏衰退。许多研究聚焦于“上游”组学，如全基因组测序和转录组测序，揭示了细胞外基质重塑、炎症信号、氧化应激、线粒体功能障碍、支链氨基酸代谢等方面的信息。然而，这些上游的变化是否可以转化为蛋白质水平，并进一步通过酶水平传递到下游代谢物，还有待探索。

的蛋白质组和代谢物，分别是完整的蛋白质和小分子代谢物，在心力衰竭研究中起着至关重要的作用。特定蛋白质或代谢物水平的变化可能表明心脏功能异常并导致心脏病。

案例1心衰患者细胞外基质重构的蛋白质组学研究^（1）

细胞外基质(ECM)重构是心力衰竭(HF)的一个重要病理特征。ECM重构正在进行，并导致收缩和舒张损伤。全基因组关联研究表明，ADAMTS家族蛋白酶与心血管疾病相关。ADAMTS5是小鼠心脏成纤维细胞分泌的最丰富的蛋白酶之一。然而，ADAMTS5蛋白酶及其底物变体在心力衰竭(HF)中的作用尚不清楚。作者详细阐述了ADAMTS5在心力衰竭中ECM重塑中的作用和干预方案，这也是迄今为止最大规模的心力衰竭蛋白质组学研究。

样本分组设计:缺血性心力衰竭疤痕组织(n=5)、非缺血性心力衰竭疤痕组织(n=10)和健康心脏组织(n= 6)。然后进行细胞外基质(ECM)蛋白质组学分析。鉴定出200个ECM和ECM相关蛋白。在缺血性心力衰竭组织中，除纤维性胶原蛋白外，还观察到间质蛋白的积累。这些成员包括SLRP(富含亮氨酸的小蛋白聚糖)家族成员和主要的CSPG(硫酸软骨素蛋白聚糖)- VCAN (versican)蛋白聚糖。

火山图用于对照(n=6)和非缺血性HF (n=10)患者(GuHCl提取物)之间蛋白质组学比较

随后，单细胞测序显示了Versican和ADAMTS在人类心脏中的特异性表达。然后通过大规模左心室蛋白质组学揭示药物治疗对缺血性心衰ECM组成的影响。在细胞外基质组分中共检测到177种ECM和ECM相关蛋白，其中141种蛋白可被定量。β受体阻滞剂组蛋白表达变化最多。研究人员还发现，心率与ECM蛋白丰度呈正相关，其中最强烈的相关性是versican蛋白丰度与心率之间的相关性。

缺血性心力衰竭的细胞外基质重塑

研究人员在这篇文章中证实了ADAMTS5在心脏重塑过程中切割蛋白多糖。此外，研究表明，Adamts5活性丧失的小鼠存在蛋白多糖积累、心功能受损和参与细胞间通讯的蛋白减少。最后，研究人员讨论了药物对细胞外基质重塑的影响，并揭示了β受体阻断可减轻缺血性心力衰竭中蛋白多糖的积累。

病例2:人缺血性和扩张型心肌病的核心功能节点和性别特异性通路⁽²⁾

扩张型心肌病(DCM)和缺血性心肌病(ICM)是心衰的两个主要原因。本研究对人ICM和DCM左心室组织进行了全面的蛋白+代谢筛选，收集了大量的冷冻样本，填补了以往研究的空白，发现了这两种疾病的一些共同或独特的途径和因素，为疾病诊断和治疗靶点开发提供了新的资源。

通过ICM和DCM的蛋白+代谢分析，本研究共鉴定出3264个蛋白，其中至少33个样品中有2614个蛋白具有定量信息。与健康心脏相比，ICM和DCM分别发现185个和377个差异蛋白，其中153个为常见差异蛋白。血清淀粉样蛋白A1 (SAA1)下降幅度最大，这也是首次在人ICM肌中发现蛋白紊乱。许多细胞外基质蛋白的表达也发生了显著变化，这是心脏重构的一个众所周知的特征。此外，血管性血友病因子和5-羟色胺在ICM中的变化提示血小板活化和凝血级联，突出了ICM中动脉粥样硬化血栓形成的机制。

靶向代谢分析发现，与健康心脏相比，ICM和DCM心脏共有13种核心调节代谢物，包括甲状腺激素、核黄素5′-磷酸(也称为黄素单核苷酸FMN)、嘌呤和嘧啶核苷酸等。这些核心调节代谢物可能成为新的治疗靶点或生物标志物。

ICM与DCM的差异蛋白分析