由SARS-CoV-2引起的COVID-19已被世界卫生组织列为重大全球大流行。确定COVID-19的潜在分子机制对于战胜这场大流行至关重要。使用诸多代谢组学和靶向代谢组学分析可以全面了解COVID-19患者血清各阶段的代谢情况。
1.COVID-19发展阶段患者血清非靶向代谢组学分析
与轻症患者相比，重症患者淋巴细胞明显抑制，白细胞和谷草转氨酶(AST)升高，提示免疫系统和肝功能障碍。
通过对发现队列的所有血清样本进行非靶向代谢组学分析，共鉴定出240种代谢物。轻病组与正常组的代谢物部分重叠，而重病组和恢复组很容易区分(图1B)。240种代谢物中有193种与COVID-19显著相关(图1C)。火山图显示，与正常组相比，不同组代谢产物上调和下调(图1D)。在重要的代谢产物中，许多氨基酸与疾病严重程度相关，如谷氨酰胺、谷氨酸、精氨酸、鸟氨酸、犬尿氨酸和色氨酸。一些代谢产物参与了TCA循环，并随着COVID-19的发展而紊乱，如葡萄糖、乳酸和丙酮酸。
图1所示。对发现队列中所有COVID-19发展期患者的血清非靶向代谢组学分析。(A)研究设计;(B)四组非靶向代谢组学的主成分分析(PCA);(C) 193种代谢物热图;(D)火山地图
2靶向代谢组学揭示了COVID-19患者的代谢物趋势
对该发现队列59名受试者的血清进行靶向代谢组学分析，定量了199种代谢物。根据代谢物在不同组中的浓度，将其分为16个簇(图S3)。根据恢复组代谢产物是否恢复到正常水平，将这些聚类分为三组(图S3A-C)。图S3A中的代谢物浓度随着疾病进展而增加，在恢复组维持在较高水平。图S3B中的代谢物浓度随着疾病进展而下降，在恢复组中没有恢复到正常水平。图S3C中的代谢物浓度恢复到接近正常水平。
图S3靶向代谢组学揭示了发现队列不同阶段的代谢物变化趋势。(A)高于正常组;(B)低于正常组;(C)与正常组相当
3不同阶段主要代谢产物及途径的变化
199个代谢物中有80个与正常组相比至少在一个阶段存在显著差异(图2A)。通路分析显示天门冬氨酸代谢、尿素循环、精氨酸和脯氨酸代谢、甘氨酸和丝氨酸代谢以及TCA循环异常(图2B)。总之，三羧酸循环、丙酮酸代谢和糖酵解的改变表明能量代谢紊乱，这一发现被严重组中极高的乳酸水平所支持。这可能是由于即使有呼吸支持，患者仍然不能有效地获取氧气，从而造成能量代谢的重大损害。在进入恢复组的重症患者中也发现了这种现象，这表明即使在SARS-CoV-2完全清除后，损害仍然存在一段时间，或很长一段时间(图2B)。
图2在队列的不同阶段发现的主要血清代谢物变化。(A)目标代谢组学量化的代谢物热图;(B)途径分析显示氨基酸代谢有显著差异
4尿素循环和TCA循环在COVID-19发展中的调控异常
负责氨基酸代谢的尿素循环和负责能量代谢的TCA循环是受影响代谢途径的Top2。(图3)。在发现队列中属于或与这两种途径密切相关的11种代谢物在组间存在显著差异(图3)。在验证队列中，11种代谢物中有9种在组间存在显著差异(图3)。这9种代谢物是肌酸、精氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、丙酮酸、苹果酸、瓜氨酸、谷氨酰胺和2-酮戊二酸。
图3尿素循环和TCA循环失调可能与疾病发展有关
资源
- 贾宏，刘超，等(2022)。代谢组学分析揭示了COVID-19新的阶段性特征。欧洲呼吸杂志，59(2)。